Image

Ракови стадии и метастази

Повечето пациенти, които са диагностицирани с рак и метастази от лекари, се питат най-вече за шансовете да се отърват от проблема. Именно етапите на рака и метастазите определят продължителността на живота. Например, при рак на етап 4, когато метастазите са чести и се считат за неизлечими, пациентите са склонни да се подготвят за най-лошото. Всъщност отговорът на въпроса далеч не е еднозначен, етапът на метастазите на рака и болестта невинаги може да означава смърт.

В някои случаи основното образование може да бъде значителен проблем, при който е трудно да се предвиди благоприятна прогноза. И обратно, стадийът на рак и метастази може да бъде значително смекчен от много фактори, защото Има много нюанси, които влияят на прогнозата за разпространение на тумора:

-Ki67 индекс,
-клетъчна диференциация,
-мутации,
-локализация на тумора в тялото,
-характеристики на откритите метастази и други точки.

Метастатичен рак - какво е това?

Почти всеки рак в късен стадий се нарича метастатичен. От гръцки метастази означава - meta stateo - „Стоя в далечината“. В този случай се наблюдава лезия на няколко органи, отдалечени от основния тумор, това се дължи на разпространението на злокачествени клетки от тумора през лимфните или кръвоносните съдове.

Това може да се илюстрира с такъв пример. Жена е открила рак на гърдата, в дясната й жлеза е тумор. След известно време втори преглед показва, че в черния дроб се появяват вторични образувания. Неправилно е да се счита това за поява на рак в черния дроб - в този случай се наблюдава прогресията на рака на гърдата. След откриване на това диагнозата рак на гърдата се заменя с метастатичен рак на гърдата..

Какво трябва да знаете за етапите на рака

Като такъв, няма рак с нулев стадий. В този случай се използва терминът „рак на място“ или неинвазивен тумор. Това може да се наблюдава в различни случаи на локализация на неоплазмата. По-често образуването на тумор в нулев стадий е строго локализирано и не излиза извън границите на епитела, най-често е възможно да се излекува на този етап. Ако откриете проблем навреме и предприемете навременни действия за отстраняването му, резултатът ще бъде почти 100% успешен..

Първият етап на патологията

Първият етап от развитието на рак е наличието на туморен възел. В същото време лимфните възли все още не са засегнати и няма метастази в тялото. Напоследък броят на откритите и лекувани тумори се е увеличил значително. Това показва увеличаване на съзнанието на хората по този въпрос и способността да се грижат за здравето си. Правилното лечение помага в повечето случаи..

Вторият етап и метастази

Вторият стадий на рак, единични метастази - туморът постепенно се увеличава по размер, започва да прониква в съседни тъкани. В най-близките до него лимфни възли вече могат да се открият метастази. Прогнозата в този случай все още може да бъде положителна, тя се влияе от горните фактори, като цяло повечето пациенти имат добри шансове за излекуване.

Метастатично развитие

Когато проблемът се развие до нивото на 3-та степен на рак с метастази, туморът става много активен, бързо нараства в размер, прераства в съседни тъкани. В повечето случаи се наблюдават скрининг в отдалечени лимфни възли. Прогнозата взема предвид фактори като степента на диференциация и местоположението на тумора, общото състояние на пациента. Тези моменти могат както да влошат, така и да успокоят пациента. Успешното лечение все още е възможно тук..

Етап 4 болест

Най-опасният и сериозен курс на рак с метастази. Туморът в този случай най-често има голям размер, вторичните туморни прегледи активно се разпространяват към органите. Всеки отделен тумор има отлична способност да разпространява метастази. Всичко зависи от вида на неговата активност и нивото на агресивност. Отбелязва се, че силно диференцираните тумори разпространяват метастазите по-малко активно от ниско диференцираните. Последните се отличават с много бърз и агресивен растеж на метастазите.

Можете да поискате ефективен метод на лечение.

- иновативни методи на терапия;
- възможности за участие в експериментална терапия;
- как да получите квота за безплатно лечение в онкологичния център;
- организационни въпроси.

След консултация на пациента се назначава денят и часът на пристигане за лечение, отделението за лечение, ако е възможно, лекуващият лекар.

Колоректален рак - прогноза за метастази и без метастази

Съвременните методи предоставят оценка на вероятността човек със злокачествен тумор да оцелее през следващите 5 години. В случай на рак на дебелото черво - с навременно и бързо лечение - възможността за петгодишна преживяемост достига 90%. Тази стойност намалява в случай на неоперабилни тумори, при които терапията е симптоматична и трябва да осигури на пациента повишаване на качеството на живот и намаляване на болката.

Рак на дебелото черво - развитие

Колоректалният рак е злокачествен тумор, образуван най-често от епитела на чревната стена. Първоначално се развива директно вътре в епитела, като постепенно обхваща следните слоеве: основна мембрана, субмукоза, мускул и перитонеум, покриващ този орган.

Развиващ се тумор прониква в стените на кръвоносните съдове, което води до проникване на туморни клетки в кръвта. Те влизат в черния дроб, а след това - през сърцето - в белите дробове. Следователно, най-честите места за метастатични промени са черният дроб и белите дробове. По-рядко метастазите при рак на дебелото черво се срещат в костите или мозъка..

Раковите клетки също се разпространяват с лимфа, т.е. достигат до лимфните възли. Те могат да се заселят в тях и да образуват нови метастатични огнища. По време на рака се наблюдава постепенно изчерпване на организма и тежка анемия (поради малабсорбция, стомашно-чревно кървене и ускорен метаболизъм в тумора, което води до консумация на големи количества хранителни вещества).

Оценка и прогноза на рака

Основата за прогнозата на рак на дебелото черво е оценката на клиничното състояние на пациента. За това, съгласно схемата TNM, одобрена и призната сред онколозите, където Т (тумор, оток) е локалното развитие на първичния тумор в червата, N (възли, възли) е броят и обемът на промените в лимфните възли, а М (метастази) определя наличието и характеризирането на метастази в отдалечени органи.

Допълнителен, много важен критерий е оценката на степента на злокачественост на рака. По време на хистологичното изследване се определят характерните параметри на раковите клетки, като например степента на диференциация (т.е. сходство с нормалните клетки), размера, образуването на правилна структура или случайно възпроизвеждане, способността за създаване на нови кръвоносни съдове в тумора и т.н..

Наблюдавайки тези характеристики, можете да определите колко бързо ще се развие туморът, каква е неговата агресивност, какво лечение ще бъде най-ефективно. В случай на рак на дебелото черво, преди всичко е въпрос на чувствителност към химиотерапия, тъй като радио и хормоналната терапия по правило не носят клинично значими ефекти.

Прогнозата зависи и от общото състояние на пациента. Ако съпътстващите заболявания (например тежка респираторна недостатъчност) не позволяват широко хирургично лечение, радикалното лечение може да не е възможно..

Някои заболявания могат също да усложнят или да попречат на използването на ефективна химиотерапия, която използва вещества с опасни странични ефекти..

Рак на дебелото черво - лечение

Лечението на рак на дебелото черво зависи от тежестта на заболяването. Промените, локализирани в чревния ендометриум, могат да бъдат премахнати напълно с колоноскоп. По-обширни промени се отстраняват (ако е възможно) чрез оперативно-издирвателни мерки, с голям сегмент на дебелото черво и близките лимфни възли. Процедурата може да се извърши по класическия метод или в редки случаи лапароскопски. Лечението се допълва от сложна химиотерапия, която преди операцията може да намали масата на тумора, а след него - да унищожи останалата част от раковите клетки, налични на мястото на операцията или в микрометастази.

Хирургичното лечение се спира, когато туморът навлезе в съседните органи или има далечни метастази. Химиотерапията позволява в такива случаи да забави развитието на болестта и да намали болката и вероятността от усложнения (например чревна перфорация, възпаление на перитонеума, опасно кървене). Обструктивно усложнение е запушването на червата, причинено от туморна хиперплазия..

Прогноза за метастази в черния дроб или белите дробове

Метастазите на рак на дебелото черво в черния дроб, белите дробове или други органи показват висока степен на заболяване. Тяхното присъствие влошава прогнозата.

Единична лезия може да бъде отстранена хирургично, ако е възможно пълно отстраняване на първичния тумор с доставка на здрава тъкан. Наличието на множество метастази като правило води пациента към химиотерапия и палиативно лечение.

Рак на дебелото черво - Обща прогноза

Прогнозата за рак на дебелото черво се определя въз основа на цялата събрана информация за състоянието на пациента. Това може да направи само опитен специалист онколог, като вземе предвид характеристиките на определено заболяване. Така че не може да се даде конкретна статистика за всички пациенти..

След 50 години живот са необходими редовни превантивни прегледи (ако е имало случаи на рак на дебелото черво в семейството, се препоръчва да се проведе първото изследване след 40 години живот). Ранната диагноза и бързото лечение могат да спрат заболяването и да постигнат пълно възстановяване.

Рак без метастази

Злокачествените туморни метастази без открита първична лезия е концепция, която включва случаи на рак, проявяващ се с метастатични тумори, докато първичната лезия не може да бъде установена нито въз основа на анамнеза, нито изследване.

Според различни автори такива пациенти съставляват от 3 до 15% от онкоболните, които търсят медицинска помощ, а сред мъжете диагнозата ракови метастази без идентифициран първичен фокус е малко по-честа, отколкото сред жените.

Средната възраст е 51 години за мъжете и 52 години за жените. Повечето пациенти на възраст над 50 години.

Пациентите с метастази без идентифициран първичен фокус представляват изключително „разнородна“ група - както по отношение на локализацията и разпространението на туморния процес, така и по морфологичната структура на метастатичния тумор. Всички злокачествени тумори, с изключение на метастазите с недиагностициран първичен фокус, се характеризират с терминологична сигурност, наличие на общопризната класификация-
тиони - както битови, така и според системата TNM. При метастази без първичен фокус няма подобни класификации.

Въпреки че метастазите без идентифициран първичен фокус се различават по произход от различни органи, биологичното им поведение е приблизително същото. Тази нозологична форма отразява най-агресивния вид злокачествени тумори, метастазите на които възникват в най-ранните етапи на развитие. Поради голямата хетерогенност на тумора обикновено не е възможно да се изолира кой клетъчен клон е източник на метастази, тъй като се губи набор от морфологични знаци, което прави възможно разграничаването на клетките по техните организми.

Тъй като болестта вече се проявява в първите етапи чрез метастази, можем да говорим за първично обобщен процес, който по правило излиза извън обхвата на един орган до момента, в който пациентът потърси медицинска помощ. Понастоящем няма по-специфична, общоприета стадия на рак метастази без открит първичен фокус..

В зависимост от местоположението и разпространението на метастатичните лезии пациентите се разделят на следните групи:

1. Пациенти с изолирана лезия на лимфните възли (единични или множество в един и същ колектор) - шийни, аксиларни, ингвинални, медиастинални, ретроперитонеални.

2. Пациенти с изолирани увреждания на органи и тъкани (единични или множествени) - кости, бели дробове, черен дроб, меки тъкани, мозък и гръбначен мозък и др..

3. Пациенти с увреждане на няколко колектора на лимфните възли, комбинирано увреждане на лимфните възли и / или органи.

^ Клиничните прояви на заболяването са неспецифични и зависят от локализацията на огнищата на метастатична лезия и разпространението на туморния процес. Първият симптом най-често е увеличаване на размера на периферните лимфни възли. Общи прояви: слабост, изпотяване, загуба на тегло, хипертермия са по-характерни с увреждане на органите - белите дробове, черния дроб. При търсене на медицинска помощ често се откриват следните промени: наличието на туморна формация, болка, увеличен черен дроб, болки в костите, патологични фрактури, респираторни разстройства, загуба на тегло, неврологични разстройства.

Изследването на пациенти, първото проявление на туморния процес, при което е имало появата на метастази, е сложен проблем. За да се разработят оптимални тактики за диагностично търсене на първичната лезия и да се оцени разпространението на туморния процес, е необходимо да се ръководи от познания за пътищата и моделите на лимфогенни и хематогенни метастази, специфичната тежест на метастазите на различни тумори в конкретен орган и резултатите от морфологичните изследвания.

Алгоритъмът за диагностично търсене при пациенти с метастатична лезия без идентифициран първичен фокус включва четири етапа:

1. Предварително разграничаване и оценка на общото състояние.

2. Оценка на разпространението на увреждане на тумора.

3. Получаване на материал за морфологично изследване.

4. Търсене на основния фокус.

По време на прегледа пациентът последователно преминава през всички етапи. Предварителна оценка се извършва въз основа на физически преглед на пациента и проучване на подкрепяща документация. Пациентите с прояви на туморна лезия подлежат на преглед на следващия етап, с изключение на нелечимите пациенти.

Трябва да се отбележи, че важен фактор при избора на диагностична тактика е общото състояние на пациента. Очевидно е, че пациент в сериозно състояние няма смисъл да провежда пълен преглед, тъй като в повечето случаи човек не трябва да се надява на ефективно лечение, дори ако е възможно да се идентифицира първичният тумор, пациентът няма да понася агресивно специално лечение. В тази ситуация е подходяща диагностична програма, която включва само първите три етапа, а в особено тежки случаи трябва да се обсъжда симптоматична терапия без изследване.

На втория етап, след анализа на рентгенография на гръдния кош, ултразвуково изображение на коремната кухина, ретроперитонеалното пространство и таза, радиоизотопно изследване на скелета и лимфните възли, компютърна томография на мозъка, се преценява разпространението на метастатичната лезия..

По време на изследването на този етап е възможно да се идентифицира първичният тумор. В този случай при последващото лечение се провежда съответно на диагнозата и пациентът се изключва от по-нататъшно изследване.

На третия етап хистогенетичната принадлежност на тумора се идентифицира чрез морфологично изследване на материала, получен чрез пункция или биопсия на тумора. Пациентите са разделени на групи: няма признаци на злокачествен растеж; ракови метастази; лимфом метастази на меланом; злокачествени туморни метастази без уточняване на хистогенезата. Пациентите от първата група са изключени от допълнителни изследвания. Ако се открие лимфом, допълнително изследване и лечение се провежда от хематолог. Пациентите с метастази на рак, меланом, злокачествен тумор без уточняване на хистогенетична принадлежност и други редки злокачествени тумори подлежат на допълнително изследване на следващия етап.

^ Морфологичните изследвания са най-значимите и трябва да бъдат извършени възможно най-скоро. Получените данни ни позволяват да потвърдим злокачествеността на процеса, да определим хистогенезата на тумора, степента на клетъчна диференциация и понякога предполагаемата локализация на първичния тумор, което значително улеснява търсенето на първичен фокус и намалява броя на диагностичните процедури.

^ Цитологичното изследване на пунктатните метастази като по-прости и по-бързи обикновено предхожда биопсия, прилагането на която се дължи на необходимостта от получаване на изчерпателна информация за морфологичната структура на тумора.

Получаването на материал за морфологични изследвания не представлява трудности при поражението на периферните лимфни възли. При изолирани метастази в аксиларните лимфни възли, заедно с хистологично изследване, е препоръчително да се изследва рецепторното състояние на туморната тъкан, тъй като при тази локализация първичната лезия се открива в млечната жлеза в 60–80% от случаите. Ако туморът е положителен за естрогенни и / или прогестеронови рецептори, специално лечение може да бъде допълнено с хормонална терапия. В случай на увреждане на медиастинални или ретроперитонеални лимфни възли, перкутанната пункция се извършва под наблюдението на ултразвук или КТ. Ако няма достатъчно материал за цялостен хистологичен преглед, може да се обсъди торакоскопия или лапароскопия с биопсия. Подобна тактика е оправдана в случай на увреждане на органите на гръдния кош и коремните кухини, плеврата, перитонеума, органите и тъканите на ретроперитонеалното пространство. Ако метастазите са локализирани в костите, последователността на диагностичните процедури е следната: пункция, трепанобиопсия, открита биопсия на засегнатата кост.

Наред с извършването на стандартен хистологичен преглед, имунохистохимичните изследвания могат да окажат значително подпомагане в определянето на характеристиките на тумора и в уточняване на хистогенезата. Методът е показан в случаи на рак с нисък клас и недиференцирани тумори за диагностициране на химически чувствителни потенциално лечими тумори. Имунохистохимично изследване повишава точността на патоанатомичното заключение поради по-точното определяне или прецизиране на хистогенезата, посоката на диференциране на клетките и принадлежността на органа към първичния тумор. Получените данни ни позволяват да оптимизираме търсенето на първичния тумор и във всеки случай да разработим индивидуална терапевтична тактика

Доминиран от тумор: защо метастазите са толкова трудни за спиране?

Когато поне една от 100 трилиона нормални клетки в тялото се дегенерира в рак и не е унищожена, спусъкът се запалва и расте туморът. С развитието на болестта някои ракови клетки образуват метастази - вторични огнища на растежа на тумора. И често дори навременното отстраняване на първичния тумор и следоперативната терапия не са в състояние да причинят ремисия. Оказва се, че още в ранните етапи на своя растеж първичният тумор е в състояние да „образова“ микросредата във фокусите на развитие на бъдещи метастази, а самите метастазни ракови клетки „коригират“ работата на своите гени по такъв начин, че по-добре да се вкоренят на ново място. Ако знаем как да предотвратим растежа и развитието на метастази, можем да спасим до 90% от хората, умиращи от основни видове рак

През последните десетилетия усилията на много онколози бяха насочени към установяване на подробни механизми за зародяването на раков тумор, регулиране на неговия активен растеж и процеси за формиране на благоприятна за него микроекология от стромални клетки и съединителнотъканната рамка на органа. С течение на времето стана ясно, че основната заплаха от рак се крие в способността му да се разпространява по цялото тяло..

Някои ракови клетки на първичния тумор се отделят от него и навлизат в кръвния поток или лимфния поток, през който преминават към основните артерии на съдовата система. Клетките, които преодоляват този път, навлизат в стромата на органа поради забавянето на тесните капиляри и адхезията („залепване“) към вътрешната съдова стена. Само малка част от тези ракови клетки оцеляват в новата среда, но именно те стават предшественик на нови огнища на растежа на тумора. Процесът на разсейване на раковите клетки по тялото, наречен метастази (от други гръцки „промяна, прехвърляне“), е описан за първи път през 1889 г. от британския хирург и патолог С. Паджет, но механизмът му отдавна остава загадка за научната общност.

Паджет направи аналогия между метастазите и покълването на семената, които също оцеляват само в подходяща "почва" -микрооколна среда. В онези дни тази идея беше невъзможно да даде експериментално потвърждение, поради което дълго време преобладава теорията на американския патолог Дж. Юинг, според която основната роля в разпространението на метастази в организма се играе от характеристиките на динамиката на кръвния поток и структурата на съдовата система.

Накрая през 70-те години. Благодарение на експерименти върху лабораторни мишки, които инжектираха ракови клетки, белязани с радиоактивни изотопи, американският изследовател И. Фидлер успя да докаже, че естеството на раковите клетки влияе на резултата от метастази: клетки от меланом метастазират в белите дробове, но не и в черния дроб, в съдовете от които те не оцеляват, По-късно са установени и други факти, потвърждаващи, че раковите клетки от различно естество метастазират главно в определени органи, понякога дори в определена последователност. Например клетките на рак на гърдата образуват метастази първо в костите, черния дроб, лимфните възли и белите дробове и чак след това в мозъка. Феноменът на специфично разпределение на метастазите в тялото се нарича органотропия на метастазите.

И днес в онкологията все още има много въпроси без отговор. Например метастатичните ракови клетки ли се различават от другите първични туморни клетки? Каква е основата на органотропията? И най-важното: как метастазите успяват да оцелеят след отстраняване на първичния тумор и химиотерапия?

Метастази: от генетика до епигенетика

Поведението на всяка клетка е генетично обусловено. Злокачествената трансформация на нормалните клетки в ракови клетки е свързана с мутации в драйверните гени, които водят до неконтролирано делене на клетките. Тези мутации, които са полезни за туморните клетки, са придружени от мутации в други гени, които не засягат първоначално туморния растеж, пътническите гени. С всяко поколение клетки, с всеки нов клон се натрупват тези генетични промени. Някои клетъчни клонинги успяват повече от други, което предполага "еволюционни" промени в тумора.

Метастазите могат да се сравнят с покълването на семената: и двата оцеляват само на подходяща "почва". Разликата между метастазите е, че самият първичен тумор създава подходящи условия за тяхното формиране

Според една хипотеза, някои туморни клетки придобиват способността да метастазират в резултат на подобно натрупване на мутации в драйверните гени, които задействат този процес. Обаче няма експериментално потвърждение за това: днес учените са съгласни, че повечето клетки от първичния тумор са способни да метастазират. И така, генетично изследване на раковите клетки на панкреаса, разпръснато в лимфните възли, черния дроб и белите дробове, разкри, че основополагащите клетки на метастази имат същия „профил“ на мутациите на водача като основния тумор: генетичното им сходство е дори по-високо от това на случайно взетите клетки нормална тъкан (Alderton, 2017).

Но какво се случва по-късно с геномите на клетките с метастази? При сравняване на клетките на първични тумори на гърдата и техните локални (в най-близките лимфни възли) и отдалечени метастази беше установено, че в новите огнища геномите на раковите клетки продължават да се развиват независимо от първичния тумор (Yates et al., 2017). Освен това „профилът“ на мутациите в метастатичните огнища в един орган е подобен, но различен в различните органи. Това означава, че раковите клетки се адаптират към новата микросреда в зависимост от нишата, която заемат. Следователно, въпреки че първоначално клетките на метастазите и първичният тумор са имали подобни мутации, процесът на адаптация към нова среда инициира появата на нови генетични промени. И тези мутации са свързани главно не с драйверни гени, а с пътнически гени.

Интересно е, че е открит поне един ген - FBXW7, в който мутациите противодействат на метастазите (Mlecnik et al., 2016). Това се случва поради засилването на провъзпалителната реакция, увеличаването на броя и растежа на Т-лимфоцитната активност, което стимулира формирането на имунни отговори във връзка с туморните клетки. По този начин появата на мутации в FBXW7 гена на раковите клетки предотвратява развитието на тумор-специфична имуносупресия.

След образуването на преместастатични ниши с благоприятна клетъчна среда, някои ракови клетки напускат първичния тумор и образуват микрометастази в други тъкани и органи. Последният етап от формирането на вторичната лезия може да отнеме от няколко месеца до няколко години

Досега говорихме за незабавни промени в структурата на самата ДНК. Следващата стъпка в регулирането на генната експресия са епигенетичните промени, свързани с метилирането на ДНК и хистоните (ДНК-свързващи протеини). По своята същност такива промени са по-пластични, отколкото генетични: те са обект на влиянието на каскади за преобразуване на клетъчен сигнал, които се адаптират към външни фактори.

Оказа се, че в клетките на метастазите "епигенетичният код" значително се различава от "кода" на първичния тумор. Така че, в случай на рак на панкреаса при метастази, се наблюдава значително отслабване на метилиране на хистон и ДНК. В резултат на това участъци от неактивен хроматин (хромозомно вещество) стават активни, налични за транскрипционни фактори, които контролират четенето на информация от ДНК в месинговата РНК. Подобен механизъм води до повишена експресия на гени за онкогенеза в метастатични клетки (Alderton, 2017).

На разклона в метаболитните пътища

Епигенетичната регулация е един от най-важните механизми за програмиране на клетъчния метаболизъм. С нарастването на тумора вътре в него се образуват области, където кръвоносните съдове не достигат и където се наблюдава недостиг на кислород (хипоксия). В резултат на деметилирането на ДНК в раковите клетки генът, кодиращ HIF - 1-алфа протеин, който се нарича фактор, индуциран от хипоксия, започва активно да работи. Засиленото образуване на този протеин от своя страна влияе върху нивото на генна експресия на много метаболитни ензими и протеини-транспортери, което води до сложни промени в метаболизма на раковите клетки.

Както знаете, клетъчният метаболизъм включва процесите на разделяне на съединенията с освобождаване на енергия (катаболизъм) и тяхното образуване с помощта на енергия (анаболизъм). Енергийният обмен на клетката се осигурява чрез клетъчно дишане, при което се отделя гликолиза (ензимно разграждане на глюкозата), цикълът на трикарбоксилни киселини (окислителни трансформации на междинни продукти от разграждането и синтеза на протеини, мазнини и въглехидрати) и окислително фосфорилиране (съхранение на енергия в резултат на окисляване на органични молекули).

Раковите клетки по свой начин адаптират енергийния метаболизъм към условията на недостиг на кислород. При първичния тумор те използват предимно анаеробна гликолиза, а не окислително фосфорилиране, както в нормалните клетки. Тази повишена абсорбция и разграждане на глюкозата до млечна киселина, която се секретира от раковите клетки, се нарича ефект на Варбург. Тази адаптация позволява на раковите клетки да оцеляват и да се размножават активно при липса на кислород..

Но всичко това важи за първичния тумор, за клетките на метастазите, чертите на генерирането на енергия все още са слабо разбрани. Независимо от това, използвайки клетки на рак на гърдата с широка органотропия при метастази, учените откриват разлики в метаболизма на първичния тумор и метастазите. Раковите клетки, които колонизират костите и белите дробове, използват по-активно окислителното фосфорилиране и колонизират чернодробната гликолиза. Когато раковите клетки колонизират всички възможни прицелни органи, в тях се активират и двата метаболитни пътя (Rosen and Jordan, 2009). Изглежда, че подобна метаболитна пластичност помага на раковите клетки да овладеят нови ниши..

Защо метастазите в един случай е по-изгодно да се използва предимно един вид метаболизъм, а в друг - друг? Отговорът на този въпрос, както и на въпроса за ролята на различни фактори в регулирането на метаболитната пластичност на раковите клетки, остава да видим..

Как да подготвим "почвата" за метастази

Въпреки цялата си адаптивна пластичност, метастатичните ракови клетки сами не могат да се справят с толкова трудна задача - разработването на напълно непознато местообитание.

През 2005 г. при експериментите на групата D. Liden за първи път е показано, че първичният тумор стимулира образуването на така наречените преместастатични ниши в различни органи. Това се случва, първо, поради стимулиране на рецептора за съдов ендотелен растежен фактор (VEGFR-1) върху миелоидни прогениторни клетки на кръвни клетки (червени кръвни клетки, гранулоцити, моноцити и тромбоцити) в костния мозък, което стимулира миграцията им към огнищата на метастази. Второ, фибробластите (клетките на съединителната тъкан), разположени в тези огнища, започват интензивно да произвеждат фибронектин - един от компонентите на извънклетъчната матрица. Клетките на миелоидните прогенитори имат рецептори за клетъчна адхезия за този протеин, така че те буквално „попадат в капана“ и засяват преместастатични ниши, където започват да се секретират възпалителни цитокини, растежни фактори и проанджогенни фактори, стимулиращи съдовото образуване. Всичко това допринася за модифицирането на стромата на органа и колонизацията на неговите метастази.

Въпреки че описаната по-горе схема е характерна за повечето органи, тя има характеристики в зависимост от мястото (органа), където се образуват метастази. Например в черния дроб и белите дробове друга кръвна клетка, неутрофилни гранулоцити, активно участва в процеса на създаване на преметастатична ниша. Известно е, че белите кръвни клетки от този тип помагат на раковите клетки да се интегрират в нова ниша, като секретират протеази и цитокини и директно контактуват с раковите клетки при излизане от капилярите..

Костните метастази са едни от най-коварните и тяхната предметастатична ниша има изразени характеристики. Например при рак на гърдата само ракови клетки, които нямат рецептори за хормони на естрогена, метастазират в костите. Такива първични туморни клетки активно секретират ензима лизил оксидаза. В костите този ензим стимулира образуването на остеокласти - гигантски макрофагични клетки, които „изяждат” костната тъкан (Cox et al., 2015). По-късно тези кухини, които остават в костта в резултат на разрушителната работа на остеокластите, заемат метастази..

Основната функция на лизил оксидазата е да образува кръстосани връзки между колагеновите влакна на съединителната тъкан. С развитието на хипоксия раковите клетки на гърдата повишават синтеза на този ензим, което допринася за ремоделирането на извънклетъчната матрица при получаването на друга предметастатична ниша - в белите дробове.

При някои видове рак (например меланом), за успешни метастази в лимфните възли и органи е необходимо нови лимфни съдове да се образуват в тяхната предметастатична ниша. Наскоро беше установено, че подобна лимфангиогенеза започва в ранните етапи на първичен растеж на тумора, а медиаторът на неговото изстрелване е протеиновият растежен фактор мидкин, секретиран от меланомните клетки (Olmeda et al., 2017).

Описаните разлики в специфичните механизми на формиране на ниша могат да послужат като едно от обясненията на органотропните метастази. Но на каква основа раковите клетки, които по принцип могат да метастазират в различни органи, избират един от тях? Основният механизъм, известен в момента, е да „образова“ бъдещи огнища, използвайки специфични екзозоми - микроскопични извънклетъчни везикули, секретирани от клетки. Рецепторите са разположени върху липидната мембрана на екзозомите, а РНК и протеините са разположени във вътрешната кухина.

Учените проведоха интересен експеримент: изолиране на екзозоми от ракови клетки от различен произход (рак на гърдата, панкреас и др.), Въведоха ги в кръвообращението на лабораторни мишки, които бяха инокулирани с тумори от различен тип (Hoshino et al., 2015). Оказа се, че с помощта на екзозоми човек може да препрограмира разпределението на метастазите в органите.

Как се случва това? Екзозомите от различни видове рак пренасят рецептори към определен протеин на извънклетъчния матрикс на тяхната повърхност, играе ролята на „извънклетъчна поща“: те са насочени към органа, в който стромата съдържа много от този специфичен протеин. Сливайки се с мембраните на стромалните клетки, екзозомите се освобождават от съдържанието. В клетките се стартира програма за подготовка преди метастази: при белодробни фибробласти, чрез активиране на определени гени от групата S 100, в клетки на Kupffer в черния дроб, на други гени от същата група. В резултат на това се стимулират клетъчните сигнални каскади и възпалителните реакции, поради което настъпва „изучаването” на предметастатичната ниша (Hoshino et al., 2015).

Обобщете. Всички описани механизми на метастази, разбира се, усложняват картината на хода на рака и тактиката на тяхното лечение. Хетерогенността на първичния тумор и метастазите за различни различни признаци изисква специално внимание, което предполага необходимостта от използване на комбинирано и целево (целево) лечение в различни стадии на заболяването. Това се потвърждава от резултатите от едно от най-новите проучвания, основани на лечението на раково болен с рецидиви между курсове на дългосрочна имунотерапия (Jiménez-Sánchez et al., 2017). Сравнението на популациите на Т-лимфоцитите от микросредата на различни метастази показа, че те са хетерогенни. Следователно първичните, вторичните и следващите тумори реагират различно на лечението.

Днес също така знаем, че под въздействието на цитостатиците субклоните на раковите клетки увеличават секрецията на растежни фактори и задействат каскади за клетъчна сигнализация, които предотвратяват смъртта на клетките. В допълнение, тяхното оцеляване се подпомага от подкрепата на стромални клетки, под въздействието на химиотерапевтични средства, променящи поведението им на „защитни“. В резултат на това след химиотерапия субклоните на раковите клетки често оцеляват с мутации, за които е установено, че са полезни в новата среда, т.е. с резистентност към употребявани лекарства.

Откриването на предметастатични ниши и разбирането на тяхната структура ни позволи да разгледаме по-ново проблемите на терапията на рака. В действителност, ако бъдат открити начини да се предотврати подобна подготовка на "почвата" за метастази, това значително ще увеличи вероятността от ремисия.

Alderton G. K. Еволюция на тумори: епигенетична и генетична хетерогенност при метастази // Nat Rev Cancer. 2017. V. 17. N. 2. P. 141.

Cox T. R., Rumney R. M. H., Schoof E. M., et al. Хипоксичният рак секретом индуцира преместастатични костни лезии чрез лизил оксидаза // Nature. 2015. V. 522. N. 7554. С. 106-110.

Jiménez-Sánchez A., Memon D., Pourpe S. et al. Хетерогенна туморно-имунна микросреда сред диференциално растящи метастази при пациент с рак на яйчника // Клетка. 2017. V. 170. N. 5. P. 927—938.e20.

Hoshino A., Costa-Silva B., Shen T.-L., et al. Туморните екзозоми интегрини определят органотропни метастази // Природа. 2015. V. 527 N. 7578. С. 329—335.

Mlecnik B., Bindea G., Kirilovsky A., et al. Туморната микросреда и Имуноскоре са критични детерминанти на разпространението до далечни метастази // Sci Transl Med. 2016. V. 8. N. 327. P. 327ra26-327ra26.

Olmeda D., Cerezo-Wallis D., Riveiro-Falkenbach E., et al. Образуване на цялото тяло на лимфоваскуларни ниши идентифицира предметастатични роли на midkine // Nature. 2017. V. 546 N. 7660. С. 676-680.

Rosen J. M., Jordan C. T. Нарастващата сложност на парадигмата на раковите стволови клетки // Science. 2009. V. 324. N. 5935. С. 1670–1673.

Yates L. R., Knappskog S., Wedge D., et al. Геномна еволюция на метастази и рецидив на рак на гърдата // Ракова клетка. 2017. V. 32. N. 2. P. 169-184.e7

Доминиран от тумор: защо метастазите са толкова трудни за спиране?

  • 24238
  • 20,2
  • 0
  • единадесет

Метастази в целия мозък на мишка, лекувана с помощта на специална техника. Червено - MDA-231-D клетки, експресиращи mCherry; зелен - съдове, белязани с антитела към α-SMA, алфа актин на гладката мускулатура [1].

автор
Редактори

Статия за конкурса „био / мол / текст“: Когато в организма се случи бедствие и от 100 трилиона нормални клетки, поне една се изражда в ракова и не е унищожена, стартира пожарът и растежа на тумора. Постепенно той адаптира околните клетки към себе си, а също така оказва значително влияние върху целия организъм. С развитието на болестта някои ракови клетки напускат тумора и образуват метастази - вторични огнища на растежа на тумора. Често навременното отстраняване на първичния тумор и следоперативната терапия не са в състояние да причинят ремисия. Оказва се, че първичният тумор е в състояние да "образова" микросредата във фокусите на развитие на бъдещи метастази в ранните етапи на нейния растеж. В допълнение, метастатичните ракови клетки препрограмират експресията на своите гени по такъв начин, че по-добре да се вкоренят в ново местообитание. Знаейки как да предотвратим тези процеси, а не само растежа на първичния тумор, ще спестите до 90% от хората, умиращи от основните ракови заболявания.

Конкурс „био / мол / текст“ -2017

Тази работа е публикувана в номинацията за безплатна тема на конкурса за био / мол / текст -2017.

Генерален спонсор на състезанието е Diaem: най-големият доставчик на оборудване, реактиви и консумативи за биологични изследвания и производство.

Спонсор на наградата за избор на публика и партньор на номинацията „Биомедицина днес и утре” беше компанията Invitro.

Революция в разбирането на природата на метастазите

Усилията на много онколози през последните десетилетия бяха насочени към установяване на детайлите за появата и развитието на рака - механизмите на туморното ядряване и регулирането на неговия активен растеж, формирането на благоприятна микросреда от стромални клетки [2]. Тези знания несъмнено доведоха до разработването на нови подходи в лечението на рак. С течение на времето стана ясно, че основната заплаха от рак се крие в способността да се разпространява по цялото тяло. И така, някои ракови клетки на първичния тумор (тоест, който се е развил първоначално) се отделят от него поради епитело-мезенхималния преход или други механизми [3] и, влизайки в кръвния поток или лимфния поток, пътуват през малки капиляри до основните артерии на съдовата система. Напускат го поради забавяне на тесните капиляри на органите, адхезия към тяхната ендотелна стена и излизане от лумена на съда в стромата на органа (фиг. 1). Само малък процент ракови клетки, които напускат първичния тумор, успяват в този процес и оцеляват в новата среда. Тези клетки образуват бъдещи огнища на растежа на тумора в нови органи - метастази..

Фигура 1. Пътеки за разпръскване на метастази и ракови клетки..

Процесът на разпръскване на раковите клетки по тялото, наречен метастази (от старогръцки „промяна, прехвърляне“: мета - „през“ + хистанай - „установяване“), е описан за първи път през 1889 г. от Стивън Пейдж [4], но механизмът на неговото развитие остава загадка. за научната общност от дълго време (фиг. 2).

Фигура 2. Основатели на ученията за метастазите: английският хирург Стивън Пейдж (вляво) и американският патолог Джеймс Юинг (вдясно).

Паджет направи аналогия с това разпространение на раковите клетки със покълване на семена. Те също оцеляват и споделят на плодотворна "почва" - в подходяща микросреда. В онези дни беше невъзможно да се намери експериментално потвърждение за това и дълго време надделя напълно различна теория - Джеймс Юинг (фиг. 2). Той твърди, че основната роля в разпределението на метастазите в тялото се играе от динамиката на кръвния поток и устройството на съдовата система.

И накрая, през 70-те години на миналия век, чрез няколко експеримента върху инжектирането на радиомаркирани ракови клетки в мишки, Исаак Фидлер успя да докаже, че резултатът от метастази също зависи от естеството на раковите клетки. В този случай меланомните клетки развиват метастази само в белите дробове, но не и в черния дроб, в съдовете, от които също са останали, но не оцеляват по-късно [5].

По-късно е установено още повече факти, потвърждаващи, че раковите клетки от различно естество метастазират главно в определени органи, а понякога дори и в дадена последователност. Например клетки от рак на гърдата - първо в костите, черния дроб, лимфните възли, белите дробове, а след това в мозъка; ракови клетки на стомашно-чревния тракт и яйчниците - към черния дроб и белите дробове; рак на простатата - главно в костта (фиг. 1). Феноменът на специфично разпределение на метастазите в тялото се нарича органотропия на метастазите. Метастазите най-често се намират в белите дробове, черния дроб и костите..

Въпреки активните изследвания, много въпроси остават без отговор в онкологията. Различават ли се метастатичните ракови клетки от другите първични туморни клетки? Каква е основата на органотропията? Как метастазите успяват да оцелеят след отстраняване на първичния тумор и химиотерапия?

Генетична и епигенетична хетерогенност при метастази

Генетичната информация е в основата на поведението на клетките. Дегенерацията на нормалните телесни клетки в ракови (злокачествена трансформация) се причинява от мутации в драйверните гени, които водят до неконтролирано делене на клетките. В допълнение към мутациите, които са полезни за туморните клетки, мутации се срещат и в пътническите гени, тоест тези, които първоначално нямат ефект върху растежа на тумора. С всяко поколение, нов клон вътре в тумора, тези генетични промени се натрупват и някои клонинги успяват повече от други, което стана основа за формирането на идея за еволюция в рамките на тумора. Една от предложените хипотези защо някои туморни клетки придобиват способността да метастазират, се основава на принцип, подобен на злокачествена трансформация. Очевидно те също натрупват мутации в драйверните гени, които задействат този процес. Въпреки това тя никога не е намерила експериментално потвърждение, учените са съгласни, че повечето клетки от първичния тумор са способни да метастазират. Но какво се случва по-късно с геномите на клетките на метастазите?

В резултат на сравнението на геномите на клетките на първичните тумори на млечната жлеза и техните локални (в най-близките лимфни възли) и далечни метастази (в черния дроб, белите дробове, отдалечените лимфни възли) беше установено, че геномите на метастазите продължават да се развиват в техните огнища на растеж, независимо от първичния тумор [6], Интересно е, че моделът на мутация е подобен между метастазите в един орган, но различен между метастазите в различни органи. Това означава, че раковите клетки на най-дълбоко ниво се адаптират към новата микросреда в зависимост от нишата, която заемат. Проучването на генетичните промени по време на метастазите на рак на панкреаса разкри наличието на различни субклони (нови поколения на клона), които образуват метастази. Разликите между тях обаче бяха не повече от две произволно взети клетки на един организъм [7].

Интересно е, че е открит поне един ген, FBXW7, в който мутациите противодействат на метастазите [8]. Това се случва поради засилването на провъзпалителната реакция, пролиферацията и активността на Т-лимфоцитите, които стимулират формирането на адаптивен имунитет към туморните клетки. По този начин, мутациите в гена FBXW7 противодействат на туморната имуносупресия. Неговите прояви, като намаляване на броя на лимфните съдове и ефекторните Т-лимфоцити в първичния тумор, са свързани с лицензирането на метастази [8].

Следващата стъпка в регулирането на генната експресия след директни промени в ДНК (мутации, вариации на броя на копията и др.) Е заета от епигенетични промени (метилиране на хистони, ДНК и др.) (Фиг. 3). По своята същност те са по-пластични, по-променливи в сравнение с генетичните промени и са подложени на влиянието на клетъчната сигнализация, която се адаптира към външните фактори. Оказа се, че епигенетичният код е значително различен в метастатичните клетки в сравнение с първичния тумор. При рак на панкреаса загубата на голям брой етикети на неактивен хроматин (хетерохроматин) - метилация на хистон (H3K9, H4K20) - и отслабването на метилирането на ДНК са свързани с метастази. Тези модификации в раковите клетки превеждат местата на хетерохроматин в активно състояние, достъпно за транскрипционни фактори, и в резултат на това засилват експресията на гени за онкогенеза, като регулатори на мезенхимален фенотип, сигнализиране на KRAS и метаболизъм [9].

Фигура 3. Злокачествена трансформация и прогресия на рака в перспектива на генетични и епигенетични промени. Клетките с нормална тъкан имат предсказуемо поведение - скоростта на пролиферация, продължителността на живота, естеството на взаимодействието с други клетки. Със злокачествена трансформация мутациите се натрупват и постепенно туморът става генетично хетерогенен (състои се от няколко клона, поколения ракови клетки). Химиотерапията унищожава някои клонинги, докато други, с мутации, полезни в новата среда, оцеляват и създават нови клонинги. Поведението им вече е непредсказуемо, тъй като генетичните и епигенетични промени в тези ракови клетки доведоха до придобиването им на нови свойства..

Метаболитна пластичност по време на метастази

Епигенетичната регулация е един от най-важните механизми за програмиране на клетъчния метаболизъм. С нарастването на тумора, участъци с недостатъчно снабдяване с кислород (хипоксия) се образуват вътре в него, тъй като кръвоносните съдове не ги достигат. Това причинява активиране на фактора ген, индуциращ хипоксия (HIF-1α) в раковите клетки. Това се случва поради епигенетично освобождаване, деметилиране на промотора на гена, което става достъпно за транскрипционни фактори. Засиленото формиране и активност на HIF-1α протеина от своя страна регулира генната експресия на много метаболитни ензими и преносители, което води до сложни промени в метаболизма на раковите клетки и подпомага техните нужди.

Клетъчният метаболизъм се разделя на процеси на разделяне с освобождаване на енергия (катаболизъм) и образуване на съединения, използващи енергия (анаболизъм). Енергийният метаболизъм на клетката протича през етапите на клетъчното дишане - гликолиза, цикъл на трикарбоксилна киселина и окислително фосфорилиране. Раковите клетки по свой начин се адаптират да поддържат производителността на енергийния метаболизъм в условия на недостиг на кислород. При първичния тумор те използват предимно анаеробна гликолиза, а не окислително фосфорилиране, както в нормалните клетки. Това подобрено усвояване на глюкоза с превръщане в лактат, секретирано от ракови клетки, се нарича ефект на Варбург. Тя им позволява да преживеят хипоксията и активно се размножават чрез използването на междинни продукти за биосинтеза и освобождаване на енергия [10].

Преобладаващият начин за генериране на енергия в метастази обаче все още не е проучен много. Използвайки ракови клетки на гърдата с широка или специфична органотропия при метастази, учените са открили разлики в метаболизма на първичния тумор и метастазите. Ракови клетки, които колонизират костите и белите дробове, активират окислително фосфорилиране и колонизирана чернодробна гликолиза. Когато раковите клетки колонизират всички горепосочени огнища, те активират и двата метаболитни пътя наведнъж (фиг. 4) [11]. Тази пластичност изглежда помага на раковите клетки да овладеят нови ниши за колонизация. Например, в черния дроб гликолитичният фенотип се поддържа с растежа на метастазите поради активността на споменатия по-рано фактор HIF-1α, както и повишена експресия на протеина PDK1. Това е ензим, който инхибира образуването на ацетил-КоА съединението. И тъй като потокът му на разклона с гликолитичен път към цикъла на трикарбоксилната киселина намалява, образуването на крайния продукт на гликолиза, лактат, се засилва [12].

Фигура 4. Разлики в метаболизма на първичния тумор и метастазите в различни органи. Легенда: RP - окислително фосфорилиране; HIF-1α - индуциран от хипоксия фактор 1; PDK1 - пируват дехидрогеназен комплекс 1.

Защо е за предпочитане да се използва главно един вид метаболизъм за метастази в един орган, отколкото в друг? Отговорът на този въпрос и ролята на различни фактори за регулирането на метаболитната пластичност на раковите клетки остава да видим..

Концепцията за преместастатични ниши

И въпреки това, метастатичните ракови клетки сами не могат да се справят с толкова трудна задача - развитието на напълно непознато местообитание. Експериментите на групата на Дейвид Лидън през 2005 г. за първи път показаха, че първичният тумор, поради произвежданите фактори, стимулира образуването на така наречените предметастатични ниши в различни органи. Учените доказаха, че раковите клетки на първичен тумор, стимулирайки рецептора на съдов растежен фактор (VEGFR-1) върху миелоидните прогениторни клетки, активират разпространението им от костния мозък до известни огнища на метастази [13]. Освен това в тези огнища се задейства прекомерна експресия от фибробласти на един от компонентите на извънклетъчната матрица (ECM), фибронектин. Клетките на миелоидните прогенитори, притежаващи рецептори за клетъчна адхезия (интегрини) към този протеин, активно „ловят риба за стръв“ и заселват предметастатични ниши. Те отделят възпалителни цитокини, растежни фактори и проангиогенни фактори, които стимулират съдовото образуване. Това допринася за ремоделирането на стромата и нейното колонизиране чрез метастази (фиг. 5) [13].

Фигура 5. Етапи на развитие на метастази. Грундиране или обучение на бъдещ вторичен фокус на растеж от първичен тумор; лицензиране - имуносупресия на първичния тумор, създаване на благоприятна микросреда в предметастатични ниши; посвещение - началото на метастази и развитието на преметастатична ниша; прогресия - растеж на метастази във вторичния фокус.

По този начин, в настоящия изглед, образуването на метастази става на няколко етапа. Като се започне от ранния растеж на първичния тумор, се извършва грундиране - обучение на бъдещи ниши за развитие на метастази чрез изолиране на различни фактори от ракови клетки, привличане на клетки от костния мозък. Тогава стромалните клетки на първичния тумор и преметастатичните ниши (фибробласти, миелоидни клетки, Т-лимфоцити) образуват благоприятна микросреда, лицензираща по-нататъшното заселване на метастази. Фазата на иницииране на метастазите е съдов растеж, ангиогенеза, при която клетките от метастази напускат първичния тумор и влизат в преметастатични ниши. Прогресията е последният етап на прехода на микрометастазите към макрометастази - вторично образувани тумори. Това може да отнеме от няколко месеца до няколко години (фиг. 5).

Хетерогенност в механизмите на формиране на преметастатични ниши

Въпреки че повечето органи се характеризират с този общ модел, има някои характеристики в зависимост от мястото (органа) на формирането на нишата. Например, преметастатична ниша в черния дроб и белите дробове също се образува чрез привличане на неутрофили. Известно е, че те могат да помогнат на метастатичните клетки да се интегрират в нова ниша чрез секретиране на протеази, цитокини и директен контакт с ракови клетки при излизане от капилярите. Друг пример са раковите клетки на панкреаса. Те секретират екзозоми - липидни везикули, които носят фактор, инхибиращ макрофага (MIF). Те се абсорбират от клетките на Kupffer в черния дроб и това задейства нишова тренировъчна верига. Купферните клетки синтезират трансформиращ фактор на растеж β (TGF-β), Ito клетките се активират от него и започват реконструкцията на VKM, след което привличат към него макрофаги [15]. Тяхната роля в микроклимата на тумора е разгледана по-подробно в статията „Заблудени макрофаги или няколко думи за това как злокачествените тумори заблуждават имунната система“ [16].

Костните метастази са едни от най-коварните и тяхната предметастатична ниша е уникална по свой начин. Например се оказа, че при рак на гърдата само ракови клетки без естрогенни рецептори метастазират в костите. Такива първични туморни клетки активно секретират ензима лизил оксидаза. В костите причинява образуването на остеокласти при възрастни и по този начин стимулира костната резорбция. [17]. Именно тези "контейнери" вътре в костта метастазите заемат по-късно. Друга и може би основната функция на лизил оксидазата - образуването на кръстосани връзки между колагеновите влакна на ECM - също е свързана с образуването на предметастатични ниши, но в белите дробове. Превръщането на колагеновите влакна привлича миелоидните клетки и те по-късно разрушават колагеновите мрежи и отстъпват място на раковите клетки при колонизиране на белодробната тъкан [18].

При някои видове рак, като меланом, образуването на нови лимфни съдове в тяхната предметастатична ниша е необходимо за успешни метастази в лимфните възли и органи. Наскоро учените откриха, че подобна лимфангиогенеза започва в ранните етапи на растеж на първичния тумор, а медиаторът на неговото изстрелване е растежният фактор мидкин, секретиран от меланомните клетки като част от екзозомите или в свободна форма [19].

Разбира се, механизмите за образуване на предметастатични ниши в комплекса позволяват по-добро разбиране на развитието на рака и не престават да изумяват със своята сложност.

Причини за органотропия

Описаните разлики в специфичните механизми на образуването на ниши могат да послужат като едно от обясненията за органотропни метастази, но като ракови клетки, които могат да метастазират в няколко органа наведнъж, се избира само един от тях?

Основният механизъм, който в момента е известен, се основава на обучението на бъдещи огнища на разсейване на метастази, използвайки специфични за тях екзозоми. Тези везикули, описани по-рано в статията „Екзозом - механизмът на координация и взаимопомощ на телесните клетки“ [20], са структури с рецептори на повърхността му и генетичен и секретиран материал вътре. Учените проведоха интересен експеримент - изолираха екзозоми от ракови клетки от различен произход (рак на гърдата, панкреас и др.) И, въвеждайки ги в кръвообращението на мишки с отличен вид тумор, те показаха, че е възможно да се препрограмира разпределението на метастази в органи с тяхна помощ. Това се дължи на факта, че екзозомите на различни видове рак съдържат главно на повърхността си основните адхезивни рецептори, интегрини, специфични за определен протеин на VKM (към ламинин - α6β4 и α6β1; до фибронектин - αVβ5 и т.н.).

Те се занимават с доставянето на екзозоми към определен орган, който има предимно този специфичен протеин VKM в стромата. Сливайки се със стромата на мембраните на органа на един или друг орган, екзозомите доставят съдържанието и стартират своята програма: в белодробни фибробласти, чрез експресията на някои S100 гени, в клетките на Купфер в черния дроб, чрез експресията на други. Активността на тези гени стимулира клетъчната сигнализация и възпалителните реакции, които участват в обучението на предметастатичната ниша (фиг. 6) [21].

Фигура 6. Регулиране на органотропни метастази чрез грундиране на нивата преди метастази с екзозоми със специфични интегринови рецептори. Легенда: α6β4 и α6β1 - хетеродимери на рецептор на интегрин; Src / pSrc - съотношение на неактивни / активни киназни форми.

Перспективи за лечение на метастази

В обобщение: описаните тук механизми очевидно усложняват картината на хода на рака и разработването на тактики за тяхното лечение. Важно е да се подчертае, че хетерогенността на първичния тумор и метастази за редица разглеждани тук признаци (генетични, метаболитни и нишови) дава разбиране на факта, че трябва да се използва комбинирано и целенасочено лечение в различни стадии на заболяването. Като потвърждение за това - резултатите от едно от последните изследвания, проведени върху материалите на пациент с рецидиви между курсове на дългосрочна имунотерапия. Сравнението на популациите на Т-лимфоцитите от микросредата на различни метастази показа, че те са хетерогенни [22] и следователно първични, вторични и др. туморите реагират различно на лечението.

Знаем също, че след химиотерапия субклоните на раковите клетки често оцеляват с мутации, които са полезни в новата среда. Под стрес от излагане на цитостатици субклоните на раковите клетки активират секрецията на растежни фактори и задействат сигнала на клетките, което предотвратява смъртта (фиг. 7). В допълнение, подкрепата за стромални клетки, които в същото време променят поведението си на „защитни“ под въздействието на терапията, помага за тяхното оцеляване.

Фигура 7. Реакцията на метастазите към терапията, формирането на резистентност и развитието на рецидив. Легенда: IGF1 - инсулинообразен растежен фактор; EGF - епидермален растежен фактор; GHF - фактор на растеж на хепатоцитите; PGE2 - простагландин 2; VKM - извънклетъчна матрица.

Откриването на преметастатични ниши и разбирането на тяхната структура предложи нов поглед върху развитието на подходите в терапията. Ако стана възможно да се предотврати образуването на преметастатични ниши, тогава метастазите и следователно възможността за ремисия най-вероятно биха спрели. Ще продължим да наблюдаваме пробивите в тази област..